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                    【文獻綜述】連續流最新應用案例和研究方向

                    更新時(shí)間:2024-05-15      點(diǎn)擊次數:231

                    【文獻綜述】連續流最新應用案例和研究方向

                    【文獻綜述】連續流最新應用案例和研究方向

                    【文獻綜述】連續流最新應用案例和研究方向

                    多步連續合成是最有應用前景也是最為挑戰的一個(gè)過(guò)程。傳統多步合成繁瑣、耗時(shí),通常必須先純化一個(gè)步驟的產(chǎn)物,然后才能執行后續步驟。相比之下,采用多步連續的合成方法可以加快合成效率,降低勞動(dòng)力成本。

                     

                    Case1 抗生素利奈唑胺(antibiotic linezolid)的連續合成

                    Jamison及其同事報告了抗生素利奈唑胺(antibiotic linezolid)的連續合成。作者通過(guò)結合七個(gè)連續步驟而不純化任何中間體。

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                    圖1. 抗生素利奈唑胺的連續合成

                    使用該連續多步合成方法,利奈唑胺的收率為73%,總停留時(shí)間為27分鐘。而如果采用釜式生產(chǎn)的方式,整個(gè)合成需要60多個(gè)小時(shí)。

                    Case2 潛在抗癌藥物Prexasertib單乳酸一水合物的合成

                    多步連續合成的概念也受到了制藥行業(yè)的極大關(guān)注。與批量生產(chǎn)相比,連續制造在提高性能和安全性以及減少資本支出方面具有巨大的優(yōu)勢。

                    禮來(lái)公司的科學(xué)家報告了利用SVCM概念以公斤級規模合成prexasertib單乳酸一水合物。

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                    圖2. 公斤級規模合成prexasertib單乳酸一水合物

                    與釜式生產(chǎn)方式不同,連續流合成方法只需要略微過(guò)量的肼,并且中間體不分離,最大限度地減少操作員的在有毒物質(zhì)下的暴露。

                    Case3 多步合成生物堿oxomaritidine

                    Ley及其同事報道了通過(guò)利用固定化試劑、清除劑和捕獲/釋放技術(shù)的概念,多步合成生物堿oxomaritidine(7.15)。

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                    圖3. 多步合成生物堿oxomaritidine

                    首先,利用疊氮化物交換樹(shù)脂將化合物7.12轉化為相應的疊氮化物,流出物經(jīng)過(guò)含有聚合物負載的磷化氫的第二根色譜柱上,形成氮雜-Wittig中間體并保留在色譜柱中的樹(shù)脂上;

                    同時(shí),苯甲醇7.13通過(guò)采用預填充的四甲基高釕酸銨柱氧化成醛,隨后流通過(guò)含有氮雜-Wittig中間體的柱形成目標亞胺;

                    置換溶劑后,使用三氟乙酸酐三氟乙?;筮M(jìn)行氧化偶聯(lián),N-脫保護和自發(fā)環(huán)化合成目標化合物oxomaritidine。

                     

                    【文獻綜述】連續流最新應用案例和研究方向

                    連續流技術(shù)在合成中通常與光化學(xué)和光催化相結合,使其成為流動(dòng)化學(xué)受歡迎的應用之一。

                    光吸收受朗伯比爾定律控制,導致光強度在通過(guò)含有光子吸收分子的反應混合物時(shí)迅速下降,從而在較大的反應器尺寸下的反應器中心形成了一個(gè)沒(méi)有反應發(fā)生的“暗區”。

                    利用微反應器技術(shù),整個(gè)反應混合物經(jīng)歷相同的光強度,從而縮短反應時(shí)間,減少有害副產(chǎn)物的形成并提高生產(chǎn)率。

                     

                    Case1 可擴展的C-N鍵高效合成

                    Noël及其同事報道了使用流動(dòng)化學(xué)開(kāi)發(fā)一種可擴展和高效合成的方案,通過(guò)十鎢酸鹽光催化HAT活化C(sp3) -H進(jìn)行形成 C-N鍵。

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                    圖4. 十鎢酸鹽光催化HAT活化C(sp3) -H進(jìn)行形成 C-N鍵

                    作者使用自制的光反應器,使用最大光功率為144w的led照射含有8.1和8.2的CH3CN/HCl0.1M 7: 1溶液在TBADT (0.2 mol%) (λ = 365 nm, 144 W),停留時(shí)間5min,最終以73%(12mmol/h) 的收率獲得化合物8.3。

                    作者通過(guò)簡(jiǎn)單地調整流量和管道長(cháng)度,將化合物8.3的生產(chǎn)率提高到2.15公斤/天。

                    此外,使用該方法還開(kāi)發(fā)了縮合法合成吡唑(8.4)和酞嗪酮(8.5)。

                    總的來(lái)說(shuō),與批量方法相比,流動(dòng)方法可以提高反應效率,在單個(gè)光化學(xué)微反應器中實(shí)現小規模(1 mmol)和中試規模(>1 kg)的操作。

                    Case2 5分鐘 VS 20小時(shí)

                    作者將十鎢酸鹽光催化與經(jīng)典的霍納-瓦茲沃斯-埃蒙斯(HWE)烯烴化學(xué)結合起來(lái)。

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                    圖5.使用流動(dòng)化學(xué)在強脂族C(sp3)–H鍵上安裝烯丙基部分

                    首先,將由丙烯酸酯9.2、苯二唑9.1和光催化劑十鎢酸鹽組成的乙腈溶液,注入裝有60W UV-A LED光源(λ = 365 nm)的Vapourtec UV-150光化學(xué)反應器(tR = 5 min)中,生成相應的Giese加合物,然后和多聚甲醛反應合成烯丙基化合物。

                    使用釜式生產(chǎn)時(shí)需要在20小時(shí)后才能完全轉化,而使用微通道反應器只需要5min。使用該方法,烯化產(chǎn)物9.3的總收率為70%,無(wú)需中間純化。

                    這些部分很難通過(guò)傳統的自由基烯丙化方法制備。

                    Case3 可擴展的連續流光溴化

                    默克公司的科學(xué)家報告了一種可擴展的連續流光化學(xué)工藝,用于中間體10.1的溴化。

                    在傳統的合成路線(xiàn)中,以偶氮二異丁腈(AIBN)為引發(fā)劑,以試劑10.2為溴源,實(shí)現自由基溴化,但是在該反應條件下,往往會(huì )發(fā)生二溴化和脫氫的副反應。

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                    圖6. 可擴展的連續流光化學(xué)工藝

                    使用連續流光化學(xué)工藝:

                    • 作者發(fā)現使用藍光代替AIBN,在3分鐘內就可以得到91%LCAP(液相色譜面積百分比)的產(chǎn)品;

                    • 采用了數增放大的方法,該工藝每天提供超過(guò)100公斤的產(chǎn)品(91LCAP和94%的分析收率)。

                    • 在這種情況下,流動(dòng)化學(xué)提供的合成優(yōu)勢是提高了化學(xué)選擇性。因為它可以精確控制反應時(shí)間,從而防止了不希望的反應,如10.1的過(guò)度溴化。

                     

                    【文獻綜述】連續流最新應用案例和研究方向

                    另一個(gè)從采用微流體技術(shù)中受益匪淺的領(lǐng)域是電化學(xué)。電化學(xué)反應是非均相反應過(guò)程,它們依賴(lài)于電極表面和溶液中分子之間的氧化還原反應。因此,從bulk到電極表面的傳質(zhì)成為一個(gè)非常重要的參數。

                    使用微通道連續流設備,由于其較大的比表面積,傳質(zhì)不良的影響可以最小化。值得注意的是,微反應器中的小電極間距離減少了歐姆壓降,從而能夠凈減少反應混合物中所需的支持電解質(zhì)量。

                     

                    Case1 微流體氧化還原中性電化學(xué)

                    Buchwald,Jensen等人合作開(kāi)發(fā)了μRN-eChem(微流體氧化還原中性電化學(xué))細胞的開(kāi)發(fā),以執行氧化還原中性轉化。

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                    圖7. 微流體氧化還原中性電化學(xué)

                    作者將Kolbe電解與芳烴還原相結合,通過(guò)利用持續的自由基效應來(lái)開(kāi)發(fā)脫羧芳基化。

                    芳烴11.2在陰極處被還原,產(chǎn)生持久性自由基陰離子11.2˙,后者自由基中間體向陽(yáng)極遷移,Kolbe電解產(chǎn)生瞬態(tài)烷基自由基。隨后發(fā)生自由基-自由基陰離子偶聯(lián),使脫氰后得到芳基產(chǎn)物11.3。

                    有趣的是,小的電極間間隙也減少了歐姆壓降,從而消除了對額外支撐電解質(zhì)的需求。

                    Case2 潛在可熔澆注能劑的電化學(xué)合成

                    Baran及其同事,使用流動(dòng)電化學(xué)方法合成化合物12.2。其中環(huán)丁烷-1,1,2,2-四基四(亞甲基)四硝酸酯(12.3),被證明是一種有價(jià)值的潛在可熔澆注能劑。

                    合成化合物12.1,先由麥氏酸開(kāi)始酸性水解。接著(zhù)采用電解條件促進(jìn)環(huán)化,得到化合物12.2。在最初的路線(xiàn)中,電解環(huán)化是分批進(jìn)行的,并且需要在相對較小的尺度(克級)上使用昂貴的電極(例如,Pt)。

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                    圖8.潛在可熔澆注能劑的電化學(xué)合成

                    采用連續流工藝:

                    • 作者使用廉價(jià)的電極,一個(gè)石墨陽(yáng)極和兩個(gè)不銹鋼陰極,以單極方式連接,將反應提升至120克規模;

                    • 在 10.2A 的恒電流條件下,在5小時(shí)內達到*全電解,提供約 100g 的 12.2(分離后產(chǎn)率為 85%),這相當于 10.1 g/h 的生產(chǎn)率;

                    • 相比之下,當反應在5g規模上分批運行時(shí),生產(chǎn)率為0.75 g/h;

                    •  最后,通過(guò)Red-Al還原和酯化反應將化合物12.2轉化為12.3。

                    Case 3 硫醚的選擇性氧化

                    默克公司的科學(xué)家開(kāi)發(fā)了一種電化學(xué)流動(dòng)工藝,用于硫醚的選擇性氧化,將硫醚(13.1)氧化成相應的砜(13.2)。

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                    圖9. 硫醚的選擇性氧化

                    作者通過(guò)系統地增加電極表面積,同時(shí)保持電流密度和電子當量恒定,可以將該過(guò)程從克級逐漸擴展到千克級。

                    最終,使用1600 cm2的電極并施加30 mA/cm2的電流密度,48 A,4.5 F/mol的電流持續約19小時(shí)的處理時(shí)間,制備了1.11 kg的13.2,滿(mǎn)足中試生產(chǎn)的標準(每天1.21 kg)。

                     

                    【文獻綜述】連續流最新應用案例和研究方向

                    除了被動(dòng)微反應器(利用泵提供的流動(dòng)能量誘導混合)外,還通常使用利用外部能量的主動(dòng)微反應器,例如旋轉圓盤(pán)反應器,振蕩流反應器,薄膜旋轉反應器,CSTR和超聲波反應器。

                     

                    Case 1 高通量光化學(xué)轉子 - 定子旋轉盤(pán)式反應器

                    Van der Schaaf和Noël等人報告了一種高通量光化學(xué)轉子 - 定子旋轉盤(pán)式反應器(pRS-SDR),用以增強氣液的傳質(zhì),作者使用該設備進(jìn)行了α-松油烯光氧化反應。

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                    圖10. 高通量光化學(xué)轉子 - 定子旋轉盤(pán)式反應器

                    pRS-SDR可以通過(guò)位于短距離(1-2 mm)的兩個(gè)定子之間的快速旋轉盤(pán),實(shí)現氣液相的高效分散和快速混合,從而提高傳質(zhì)速率。

                    作者優(yōu)化了所有反應參數(例如氣液比和轉速)后,可以以每天1.1 kg的生產(chǎn)率生產(chǎn)化合物19.2(87%產(chǎn)率和90%選擇性)。

                    Case 2 高通量實(shí)驗和自動(dòng)化(High-throughput experimentation and automation)

                    通過(guò)將高通量實(shí)驗(HTE)與過(guò)程分析技術(shù)(PAT)相結合,可以高效地利用豐富的數據對連續流反應進(jìn)行優(yōu)化。

                    【文獻綜述】連續流最新應用案例和研究方向

                    圖11. 高通量實(shí)驗和自動(dòng)化

                    • 微流體平臺 - 建立化合物庫

                    Stephenson及其同事為基于液滴的HTE開(kāi)發(fā)了一種微流體平臺,以生成與藥物相關(guān)的化合物庫。

                    【文獻綜述】連續流最新應用案例和研究方向

                    圖12. 基于液滴的微流體平臺

                    該平臺利用振蕩流光反應器和電噴霧電離質(zhì)譜(ESI-MS)來(lái)分析反應,這種基于液滴的方法可以快速發(fā)現光化學(xué)反應并生成流動(dòng)化合物庫(例如,21.1–21.3)。

                    • 固相合成和流動(dòng)化學(xué)相結合

                    另一種方法結合了固相合成和連續流動(dòng)化學(xué),以執行活性藥物成分(API)的自動(dòng)多步合成。

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                    圖13. 自動(dòng)多步合成儀

                    研究發(fā)現:

                    • 在該方法中,起始材料共價(jià)連接到固體載體上,并通過(guò)不同試劑的順序處理進(jìn)行生長(cháng),避免中間分離和相容性問(wèn)題;

                    • 緊湊的系統設計,包括多位置選擇閥、泵和不銹鋼柱式反應器,能夠在65小時(shí)內以32%的分離率進(jìn)行prexasertib的六步合成;

                    •  這些程序被轉換為計算機化學(xué)配方文件(CRF),并成功用于合成23種prexasertib類(lèi)似物,產(chǎn)率為中等至良好。

                    • 機器學(xué)習與自動(dòng)化智能化平臺

                    除了使用人工干預來(lái)完善自動(dòng)化連續流平臺外,算法驅動(dòng)的優(yōu)化作為一種探索高維化學(xué)空間并以更少的實(shí)驗實(shí)現最佳條件的方法,在學(xué)術(shù)界和工業(yè)界都受到了極大的關(guān)注。

                    【文獻綜述】連續流最新應用案例和研究方向

                    圖14. 自動(dòng)化連續流平臺

                    Jensen等人開(kāi)發(fā)了各種版本的自動(dòng)連續流平臺,包括冰箱大小的可重新配置平臺,一個(gè)“即插即用”的平臺,和一個(gè)機器人平臺。

                    他們的最新開(kāi)發(fā)是貝葉斯優(yōu)化驅動(dòng)的自動(dòng)化機器人平臺,其中包括計算機輔助合成規劃(CASP),多目標優(yōu)化和機器人增強的多步合成。

                    • 作者使用開(kāi)源CASP軟件(ASKCOS)和人工評估合成可行性,為分子sonidegib 23.4選擇了高排名的合成途徑;

                    • 然后在模塊化平臺上優(yōu)化該途徑;

                    •  在使用貝葉斯優(yōu)化算法的多步活動(dòng)中考慮了五個(gè)優(yōu)化變量(兩個(gè)分類(lèi)參數,即活化試劑和偶聯(lián)反應器體積,以及三個(gè)連續參數,即活化時(shí)間、23.1:23.3 比率和偶聯(lián)溫度和兩個(gè)目標函數(sonidegib 的產(chǎn)率和生產(chǎn)率);

                    • 在 13小時(shí)內總共 15 次實(shí)驗(8 次初始化和 7 次細化運行)中,該算法確定了同時(shí)具有高產(chǎn)量和產(chǎn)品生產(chǎn)率(93% 產(chǎn)率,7.4 g h−1 )的最佳條件,展示了機器學(xué)習、自動(dòng)化和機器人技術(shù)增強手動(dòng)實(shí)驗的潛力;

                     

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